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Adjuvante Therapie beim Hochrisiko-Melanom

Was ist ein Hochrisiko-Melanom?

Ein Melanom, das aufgrund bestimmter, prognostisch ungünstiger Kriterien mit einem hohen Metastasierungsrisiko behaftet ist. Zu diesen prognostisch ungünstigen Kriterien gehören insbesondere eine hohe Tumordicke (> 4 mm) und/oder das Vorhandensein von regionären Lymphknotenmetastasen.

Konnte nach operativer Entfernung des Melanoms und ggf. vorhandener Metastasen klinisch und mit Hilfe apparativer Diagnostik das Vorhandensein weiterer Metastasen ausgeschlossen werden, sprechen wir von einer klinischen Tumorfreiheit. Der Patient fühlt sich in dieser Phase in aller Regel gesund. Wir müssen jedoch bei Patienten mit Hochrisiko-Melanomen davon ausgehen, dass zu diesem Zeitpunkt Mikrometastasen im Körper vorhanden sind. Mikometastasen sind winzige Tumorzellansammlungen, die in der sehr frühen Phase nicht erkannt werden können.

Um Mikrometastasen in der regionären Lymphknotenstation erkennen zu können, führen wir eine „Sentinel lymph node dissection“ (SLND) durch. Dabei wird der sog. Schildwächter-Lymphknoten, das ist der erste drainierende Lymphknoten, radioaktiv markiert und selektiv herausgenommen. Die Lage der regionären Lymphknotenstation und des Schildwächter-Lymphknotens richtet sich nach der Lokalisation des malignen Melanoms. Wenn das Melanom z.B. am rechten Oberschenkel lokalisiert ist, liegt die regionäre Lymphknotenstation mit dem Schildwächter-Lymphknoten in der rechten Leiste. Der Schildwächter-Lymphknoten wird dann aufwändig histologisch und immunhistochemisch auf Mikrometastasen untersucht. Im Falle eines negativen Ergebnisses, d.h. es wurden keine Metastasen gefunden, würden wir eine adjuvante Therapie (s. unten) empfehlen. Ist das Ergebnis des Schildwächter-Lymphknotens positiv, d.h. es wurden Metastasen des malignen Melanoms in dem Schildwächter-Lymphknoten gefunden, muss eine komplette (radikale) Lymphknotendissektion der regionären Lymphknotenstation erfolgen. Nach der Lymphknotendissektion stellt sich hier ebenfalls die Frage nach einer adjuvanten Weiterbehandlung.

 

Was ist eine adjuvante Therapie beim Hochrisiko-Melanom?
(adiuvare lat.: unterstützen, helfen)

Das Ziel einer adjuvanten Therapie beim Hochrisiko-Melanom ist die Bekämpfung potentiell vorhandener Mikrometastasen. Eine Möglichkeit der adjuvanten Therapie beim Hochrisiko-Melanom ist die Chemotherapie. Eine Chemotherapie kann mit einer Substanz (Monochemotherapie) oder mit mehreren Substanzen in Kombination (Polychemotherapie) durchgeführt werden. Das Ziel der Chemotherapie ist eine direkte Zerstörung von Tumorzellen (zytotoxische Wirkung). Diese zytotoxische Wirkung beschränkt sich aber leider nicht nur auf die zu bekämpfenden Tumorzellen, sondern zerstört auch mehr oder weniger gesunde Körperzellen.

Eine andere Möglichkeit der adjuvanten Therapie beim Hochrisiko-Melanom ist die Stimulation der körpereigenen, spezifischen Immunabwehr, die ihrerseits die okkulten Melanomzellen bekämpft. Zum Einsatz kommen Interferone und Interleukine.

Im Gegensatz zur unspezifischen Immunstimulation können durch die Interferone (Interferon a, b, g) spezifische Aktivierungen von immunkompetenten Zellen in der Tumorabwehr ausgelöst werden.

 

Was sind Interferone?

Interferone sind von körpereigenen Zellen produzierte Zytokine (Eiweiße mit Vermittlerfunktion im Immunsystem), die das Immunsystem modulieren. Durch Gentechnologie kann (rekombinantes) Interferon synthetisch hergestellt werden.

Rationale des Therapieoptimierungsprotokolls mit Interferona (klinische Studien)

Zusammenfassend ergeben sich aus den vorliegenden prospektiv-randomisierten Studien deutliche Hinweise für eine Wirksamkeit von IFN-a in der adjuvanten Therapie des Melanoms. Die vorliegenden Daten, die Zulassung von IFNa2a und IFNa2b in der Indikation der adjuvanten Therapie des Melanoms sowie das Fehlen von geeigneten Behandlungsalternativen mit gesichertem Wirksamkeitsnachweis, machen Interferona derzeit zur wichtigsten Substanz in der adjuvanten medikamentösen Therapie des Melanoms. Nicht entschieden ist, ob sich die Wirksamkeit überwiegend nur auf eine Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit bezieht oder auch zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit führen kann, die in einigen bisherigen Studien nur in grenzwertig signifikanten Trends erkennbar ist. Offen ist vor allem die Frage nach der optimalen Dauer der Therapie. Die Beobachtungen von sich annähernden Überlebenskurven nach Beendigung der adjuvanten IFNa-Therapie könnten ein Hinweis darauf sein, dass eine länger dauernde Therapie von Nutzen ist. Aus diesem Grund überprüft das vorliegende Therapieoptimierungsprotokoll die Wertigkeit einer Interferona2a-Therapie über 18 Monate dem Zulassungstext entsprechend im Vergleich zu einer 60-monatigen Therapie.

Das Hauptziel des Therapieoptimierungsprotokolls stellt die Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit dar. Nebenziele sind die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit und/oder die Verbesserung der Heilungsrate sowie die Evaluierung der Toxizität.

Bislang gibt es keine Standardtherapie in der adjuvanten Behandlung des malignen Melanoms. Daher werden die Patienten, die sich in einer solchen Situation befinden, gebeten, an klinischen Studien teilzunehmen. Durch den Einsatz der oben genannten Behandlungsformen versuchen wir, den weiteren Erkrankungsverlauf zu verbessern. Dies kann zu einer Verlängerung des erkrankungsfreien Intervalles und zu einer verlängerten Lebensdauer bei den Patienten führen. Einer amerikanischen Arbeitsgruppe um Prof. Kirkwood ist es erstmals im Rahmen einer Studie gelungen, Hochrisiko-Melanompatienten mit einer adjuvanten Interferon-Therapie zu helfen. Die Patienten wurden in dieser Studie mit einer sehr hohen Dosis von Interferon (Interferon alpha; Intron A®) über ein Jahr behandelt. Eine zweite Gruppe von Patienten blieb in dieser Studie unbehandelt. Es zeigte sich, dass die Patienten in der Behandlungsgruppe im Durchschnitt längere Zeit erkrankungsfrei waren und auch insgesamt länger lebten. Dieses positive Ergebnis in der Behandlung von Melanompatienten konnte bislang keine andere Studie zeigen. Allerdings führt die Behandlung bei einem großen Teil der Patienten zu nicht unerheblichen Nebenwirkungen. Die hohe Dosierung des Interferons bewirkt, dass es oftmals zu grippe-ähnlichen Symptomen mit Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Gliederschmerzen und Mattheit kommt. Als weitere wichtige Nebenwirkungen traten Störungen der Gemütslage und des Gedächtnisses auf. Es müssen engmaschige Kontrollen des Blutes erfolgen. Die Nebenwirkungen dieser Therapie sind durch Gabe von anderen Medikamenten, z.B. zum Fiebersenken oder durch eine Verringerung der Dosis des Interferons, meist zu beherrschen. Dennoch kann diese Behandlung zu einer deutlichen Veränderung der Lebenssituation führen und die Patienten sind vermehrt auf die Mithilfe von Angehörigen und Freunden angewiesen, um ihr tägliches Leben zu meistern.

Insofern ist man zur Zeit bemüht, in weiteren Studien mit einer geringeren Interferon-Dosierung und damit weniger Nebenwirkungen einen genauso großen Therapieerfolg zu erreichen. Diese Studien laufen als sog. Multi-Center-Studien, das bedeutet, dass mehrere Zentren national oder international, die an der Behandlung des Melanoms arbeiten, sich zusammenschließen und Patienten nach einem gemeinsamen Therapieplan behandeln sowie den weiteren Erkrankungsverlauf beobachten. Das Vorliegen einer einzigen positiven Studie zur adjuvanten Therapie des Hochrisiko-Melanoms rechtfertigt noch nicht, dass man hier von einer Standardtherapie ausgehen kann. Gerade angesichts der Nebenwirkungen der Hochdosis-Interferontherapie müssen weitere Studien die Wirksamkeit dieser Therapie bestätigen.

Die Bochumer Universitäts-Hautklinik ist ebenfalls an der Durchführung neuer adjuvanter Therapien beteiligt und setzt hier Interferone auch in einer geringeren Dosierung ein. Für Sie, als betroffener Patient, ergeben sich aus dieser insgesamt eher unbefriedigenden Situation jetzt folgende Möglichkeiten, über die Sie mit uns noch einmal eingehend persönlich reden können:

  1. Sie möchten zur Zeit keine weitere Therapie. Das bedeutet, dass Sie engmaschig klinisch nachkontrolliert werden.
  2. Sie entschließen sich, die hochdosierte Therapie nach Kirkwood durchzuführen, weil hier erstmals ein Vorteil für behandelte Patienten gesichert werden konnte.
  3. Sie entscheiden sich, an einer klinischen Studie teilzunehmen, bei der eine geringere Dosierung des Interferons eingesetzt wird.